美国叫停最前沿的CAR-T癌症疗法?

摘要: 就在FDA正式批准首个CAR-T疗法一周后,FDA暂停了另一家公司正在进行的CAR-T临床试验,原因是该公司的试验中出现了首例死亡病例。

09-08 23:51 首页 健言

第一位接受白血病基因改造治疗的儿童艾米丽,现已完全恢复。


文丨南方周末记者 袁端端


就在美国食品药品管理局(FDA)正式批准跨国制药公司诺华使用最新癌症疗法CAR-T一周后,FDA暂停了另一家公司正在进行的CAR-T临床试验,原因是该公司的试验中出现了首例死亡病例。


很快,“美国FDA叫停刚刚批准的癌症治疗技术CAR-T”的消息以大标题形式出现在国内各媒体平台,引起了人们对这一最前沿癌症疗法的担忧。


事实上,上述新闻存在误读。南方周末记者查证发现,FDA并未对其他公司的相关试验进行限制。


9月4日,法国生物制药公司Cellectis宣布了FDA的叫停决定。这位78岁的男性病人罹患“急性浆细胞样树突状细胞瘤”(BPDCN),这是一种罕见的恶性淋巴瘤,对放化疗均不敏感。据Cellectis透露,该病人只注射了一种药,就在治疗8天后因致命反应而死亡。FDA还同时叫停了该公司另一CAR-T治疗白血病的 I 期试验。在声明发布后,Cellectis股价暴跌了30%。



攻击肿瘤细胞的“连环杀手”



CAR-T疗法,实际上是利用自身免疫细胞,经体外基因改造后重新注射回体内,并利用这种强化过的免疫细胞击杀肿瘤细胞。这一疗法主要用于血液系统肿瘤,具有精准靶向、杀伤性和活跃性持久的特点,也被称为“定向巡航生物导弹”。宾夕法尼亚大学研发CAR-T治疗法团队的负责人卡尔博士将这种改造后的T细胞称为“连环杀手”——仅仅一个改造后的T细胞就可以杀死10万个癌细胞。


就在一周前,国内外都对这一疗法前景的无限期许达到了顶峰。


当地时间2017年8月30日,FDA宣布诺华公司的CAR-T疗法tisagenlecleucel(原CTL019)正式获批上市,其商品名为Kymriah,用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病(ALL)的复发性或难治性患者。这是全球第一款获批的 CAR-T 疗法,诺华为其定价47.5万美元, 并可能实施“按疗效付费”。美国媒体评论,这开启了“以基因改造的免疫细胞为基础”的癌症治疗模式,甚至有望成为血液系统肿瘤的主流疗法。


2011年,美国宾夕法尼亚大学 Carl H. June 教授团队用 CAR-T 疗法治疗1例慢性淋巴细胞白血病患者获得突破。

随后,2012年,只有6岁的艾米丽?怀特海德在费城儿童医院接受了CAR-T临床试验。她是第一位接受白血病基因改造治疗的儿童,尽管治疗期间出现了严重的副作用——高烧、血压下降、肺充血。但她奇迹般地恢复了健康,癌细胞完全消失,至今已六年时间,达到了临床治愈。她的故事激励着无数科学家投身到CAR-T研究中,而现在,活泼可爱的艾米丽也成为了CAR-T治疗的小代言人。


“我们相信如果这项治疗得到批准,将拯救世界上成千上万儿童的生命。”艾米丽的父亲汤姆·怀特海德在FDA关于诺华CTL019的专家论证会上说:“我希望有一天在场的各位都能告诉你们的后代,你们是将化疗和放疗这类有毒药物治疗从标准治疗中击退的一份子,并将血癌变为了可治愈的疾病,即使在复发后大多数人仍然存活。”


艾米丽的奇迹不是个案。诺华公司向FDA提供研究数据显示,参与他们临床试验的63名患者在2015年4月至2016年8月期间接受了这一治疗,其中52人(82.5%)的病情得到好转,“对于复发或难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者这类危重病来说,这是极其高的救治率”。


面对巨大的希望,不仅是跨国制药公司对这一技术的研发雄心勃勃,国内创新药企业也紧跟不放。


2016年4月,JUNO与药明康德公司联合成立上海药明巨诺生物科技有限公司,主攻CAR-T疗法。2017年1月10日,复星医药与Kite Pharma联合成立复星医药凯特生物科技(中国)有限公司,双方各持合资公司50%股权,合资公司将获得KET-C19的中国商业化权利及后续两个产品(KITE-439、KITE-718)授权许可的优先选择权。


而在临床研究上,中国亦跻身细胞治疗研究第一梯队。据美国临床试验网站搜索结果,截至目前,中国登记开展CAR-T临床研究项目有90项,已经在数量上超过欧洲,仅次于美国。


风险控制仍是最大难题



“是监管部门对CAR-T疗法的副作用太敏感了?还是只是暂时叫停,很快FDA又会重启这一项目?”美国生物分析评论员John D. Carroll 发问。


但安全性始终是CAR-T疗法的不可控因素。


Cellectis不是首家在CAR-T药物试验中导致病人死亡的公司。2016年,生物制药公司Juno Therapeutics在7位病人死亡后暂停了试验,后来FDA介入,但在改变了试验方法后,出现了更多病人死亡,该公司被要求停止所有与之相关的试验。2017年,被业内看好的Kite公司CAR-T项目axicabtagene ciloleucel(KTE-C19)也在4月底出现了1例患者死亡。


CAR-T疗效的显著在于免疫细胞的强化,但这也是引发致命问题的源头。因为需要对患者自身T细胞进行重新“编辑”及“回输”,在这一过程中,免疫系统常被过度激活而攻击机体,可能引发十分凶险的细胞因子风暴,而神经毒性及严重的脑水肿也会导致死亡事件的发生。


“这一疗法风险仍然很大,所以不是终末期的疾病很难开展临床试验,而且治疗效果因人而易就更考验产品和研究者了。”某跨国药企高管告诉南方周末记者,开展这一疗法的试验需要非常慎重,这对中国也是提醒。因为,国际上仅有的几家参与CAR-T研发的公司都出现了严重的不良反应事件,但中国近百个试验项目,却没有任何公开的不良反应信息。


也有人反驳这种过分谨慎的心态:“人们总是在考虑副作用,但也要知道,那些垂死挣扎的病人已经没有任何办法了。”细胞公司CellMedica的总裁Gregg Sando不认为副作用的问题有那么严重。


在Gregg 看来,在临床试验中因副作用致死并不是新事,他拿骨髓移植举例,一开始,五分之一的患者死亡。但人们需要考虑两个问题,第一,这种病还有别的办法吗?第二,试验疗法的潜在成功率。“对于进展到这一阶段的病人,相比CAR-T展现出的明确疗效,冒这样的风险是能接受的。”


当下,Cellectis事件的影响可能会波及更广。8月28日,吉利德公司(Gilead) 用119亿美元重金收购Kite Pharma,就是看中可能很快获批的CAR-T产品,一举成为诺华目前最大的竞争者。FDA预定审批该产品的期限是2017年11月29日,但现在,FDA是否会重新考量,放慢审批速度,不得而知。


(本文首发于2017年9月7日南方周末网)





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